Дайджест: Новое исследование, результаты которого опубликованы 28 марта 2022 г. марта в высокорейтинговом журнале «Annals of Internal Medicine», показало, что прием мужчинами мужчин метформина при лечении диабета может повлиять на развитие сперматозоидов таким образом, что это приведет к увеличению врожденных дефектов у их сыновей. По материалам статьи «Diabetes drug linked to genital birth defects in baby boys».

Согласно новому исследованию, проведенному исследователями из медицинского центра Стэнфорда вместе с коллегами из Дании, у мальчиков чаще наблюдались врожденные дефекты развития органов половой системы, если их отцы принимали часто назначаемый препарат от диабета метформин в течение трех месяцев до зачатия. Это открытие дополняет ограниченное, но в настоящее время растущее понимание того, как и отцовские факторы могут влиять на здоровье будущих детей. Ведь «что касается женщин, мы много знаем о факторах риска. Например, есть список лекарств, которые женщины не должны принимать во время беременности», — приводятся слова доктора медицинских наук, профессора урологии в Стэнфорде и старшего автора исследования Michael Eisenberg. «Учитывая, что мужчины передают половину ДНК ребенку, вполне логично, что могут быть некоторые эффекты, распространяющиеся и по отцовским путям». Например, известно, что плохо контролируемый диабет у беременных женщин связан с повышенными рисками врожденных дефектов у младенцев, при этом очень мало данных о том, как диабет у мужчин влияет на их потомство. Со слов доктора Eisenberg «Неотъемлемым для здоровья является вопрос о том, может ли болезнь или лечение вызывать риски».

Метформин – препарат первой линии для коррекции состояния при сахарном диабете для перорального приема. Метформин становится все более популярным вариантом лечения диабета 2 типа, но известно, что он оказывает влияние на репродуктивную систему. Доктор Eisenberg и его коллеги решили оценить влияние применения метформина мужчинами на частоту врожденных дефектов у их детей.

Так, при анализе данных регистра здоровья Дании, в которых зафиксировано более миллиона фактов рождения младенцев, исследователи отметили более высокую частоту врожденных дефектов половых органов у их сыновей, чьи отцы принимали препараты метформина во время планирования. Ввиду того, что цикл сперматогенеза составляет около 3 месяцев, и влияние метформина может сказываться при планировании некоторое время даже после отмены препарата, исследователи также брали в расчет и этот период при анализе статистических данных. Ученые проанализировали факты живорождения с 1997 по 2016 год, при этом случаи рождения детей матерями с сахарном диабетом или гипертонией были исключены из выборки. Согласно результатом исследования, из 1 116 779 младенцев 3.3% имели по крайней мере один серьезный врожденный дефект, при этом 51.4% из них были мальчиками. Среди 1451 ребенка, подвергшегося воздействию метформина посредством приема будущим отцом, 49.4% были мальчиками, а частота врожденных дефектов составила 5.2%. В частности, врожденные дефекты половых органов у младенцев, чьи отцы принимали метформин при планировании, встречались чаще и встречались только у мальчиков. 

Получается, что, вероятность риска, связанного с приемом метформина, примерно наравне с более известными причинами врожденных дефектов у матерей, например, такими как беременность после 45 лет. Такое сравнение доктор Eisenberg называет «отрезвляющим». В частности, полученные данные означают, что в Дании, где сегодня примерно 120 детей в год рождаются у отцов, которые принимают метформин, прием данного препарата может стать причиной двух дополнительных случаев рождения детей с врожденными дефектами ежегодно. Авторы исследования также отметили, что у отцов, которые принимали метформин, частота рождения мальчиков была ниже, чем девочек, по сравнению с населением в целом. Эти данные показывают, что метформин влияет на репродуктивное здоровье мужчин таким образом, что может нанести вред их сыновьям, хотя механизмы до сих пор неясны.

Однако, «одной из вещей, которые любят делать ученые, — это пытаться опровергнуть собственное открытие», — говорит доктор Eisenberg Айзенберг, поэтому исследователи «….попытались определить, что то, что мы (исследователи) обнаружили, не произошло случайно или из-за других факторов». Для этого при статистическом анализе данных исследователи обращали особое внимание на переменные, которые могли исказить результат: год рождения, возраст отца, доход, образование, возраст матери, употребление табака и образование. Для исключения возможного влияния других препаратов, часто применяемых совместно с метформином при сахарном диабете, исследователи сравнили воздействие метформина на фоне приема инсулина и сульфонилмочевины. По итогам исследования показано, что воздействие инсулина не повлияло на уровень врожденных дефектов у младенцев и соотношение полов. Среди 647 детей, отцы которых при планировании принимали препараты производных сульфонилмочевины, 5.1% имели врожденные аномалии и 49.3% были мальчиками. Таким образом, полученные цифры имеют ту же тенденцию, что и при воздействии метформина, но полученные значения статистически не значимы, как объяснил доктор Eisenberg, и не имеют последовательной закономерности. К примеру, характер отмеченных возможных последствий воздействия сульфонилмочевины не были специфичны ни для трехмесячного окна развития сперматозоидов, ни, например, для врожденных дефектов половой системы, как это было отмечено при приеме будущими отцами препарата метформина. 

Дополнительным подтверждением отрицательного влияния метформина на будущий плод являются полученные данные, согласно которым у мужчин, принимавших метформин до или после трехмесячного периода развития сперматозоидов, не имели потомства с более высокой частотой врожденных дефектов. Таким образом, «Это был не просто прием метформина в любое время жизни человека; это действительно было связано с тем, что его принимали именно в это окно, когда развиваются сперматозоиды, один из которых стал впоследствии ребенком», — сказал доктор Eisenberg. «И это не влияние просто диабета, потому что у мужчины, вероятно, был диабет до и после этого момента (момента зачатия на фоне приема метформина)».

Наконец, исследователи сравнили подвергавшихся воздействию детей с их братьями и сестрами, зачатие которых произошло без фонового приема препаратов метформина. Результаты показали, что среди братьев и сестер не наблюдалось повышенного уровня врожденных дефектов, что свидетельствует об общепопуляционной тенденции влияния метформина, которая не присуща отдельным мужчинам.

Хотя на данный момент неизвестен механизм воздействия метформина, доктор Eisenberg рассказал, что исследования на мышах показали, что препарат может нанести вред репродуктивной системе. Например, у беременных мышей, получавших метформин, рождались потомки мужского пола с яичками меньшего размера. «Мы пытались решить эту проблему всеми возможными способами, чтобы сосредоточиться на конкретном лекарстве, а затем на конкретном моменте времени, когда это воздействие имеет решающее значение», — сказал доктор Eisenberg. Так, снижение соотношения мальчиков и девочек может быть связано с тяжелыми случаями пагубного влияния метформина. «В некоторых случаях воздействие воздействия может быть настолько сильным, что даже приводит к гибели плода, особенно у потомства мужского пола, а не женского, и именно поэтому вы видите, что рождается меньше потомства мужского пола», — сказал доктор Eisenberg.

Так должны ли мужчины, стремящиеся к отцовству, избегать этого конкретного препарата? «Я думаю, что это единственное исследование, поэтому трудно изменить клиническую практику на его основе», — сказал доктор Eisenberg. «Но для тех, кто задумывается об отцовстве, это исследование подчеркивает важность здоровья отца для здоровья будущего ребенка». По мнению доктора Eisenberg будет важно раскрыть действующие биологические механизмы и расширить исследование за пределы относительно однородного населения Дании. «В конечном счете, прежде чем менять рекомендации, это следует изучить и проверить и на других популяциях», — сказал он. 

«Когда мы думаем о репродукции, мы по-прежнему в основном думаем о материнских факторах, поэтому это исследование дает дополнительное понимание того, что отцовские факторы могут иметь значение», — сказал доктор Eisenberg. 

Источники:

• «Diabetes drug linked to genital birth defects in baby boys » / Stanford Medicine.  News.  // March 28, 2022.  Электронный ресурс. https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/03/birth-defects-diabetes-drug.html